Antécédents
Depuis la proposition en 1976 de Linus Pauling (Prix Nobel) et Irwin Stone (National Cancer Institute) et d'Ewan Cameron (NIH), les schémas de prise en charge « complémentaires » du cancer avec la Vitamine C ou l'Ascorbate de Sodium se sont multipliés [ 2]. Dans le cancer, la vitamine C est associée à la prévention, à la progression et au traitement, soit en raison de ses propriétés générales, soit de son rôle pro-oxydant à des concentrations élevées [12].
Sécurité
Dans la littérature, il existe des essais cliniques sur l'utilisation de la vitamine C comme thérapie unique et d'autres études scientifiques combinant la chimiothérapie avec la vitamine C pour la gestion du cancer avec des résultats favorables [3].
Efficacité
Dans les versions systématiques (cliniques et de laboratoire), des mythes et des controverses ont été élucidés qui démontrent l'efficacité et la sécurité de l'utilisation de mégadoses d'ascorbate de sodium dans le cancer [4-5].
Justification
Le taux sérique moyen de vitamine C est significativement plus faible chez les patients atteints de cancer que chez les personnes en bonne santé. Les nutriments déficients doivent être remplacés [5-6].
Voie administrative
Il a été démontré que la vitamine C administrée par voie orale n'atteint pas les mêmes niveaux dans le sang et les tissus que celle administrée par voie intraveineuse [5 and 7].
Mécanisme d'action
La vitamine C tue sélectivement les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules normales. Des tests in vitro démontrent que l'ascorbate de sodium agit comme un promédicament dans la production de peroxyde d'hydrogène (H2O2) dans les tissus dans lesquels il exerce un effet cytotoxique sélectif sur les cellules tumorales [8].
La mesure
La figure illustre la distribution très différentielle de la vitamine C (vitC) dans le corps humain normal. Plusieurs organes ont des mécanismes de rétention de vitC dépendants de la concentration, maintenant des niveaux élevés pendant les périodes d'approvisionnement insuffisant au détriment des autres organes. Le cerveau est particulièrement protégé. De plus, les mécanismes d’absorption et de réabsorption dépendant de la concentration contribuent au contrôle homéostatique du vitC dans l’organisme [14].
De nombreuses études ont montré que les patients atteints de cancer présentent un niveau élevé de stress oxydatif [9]. Pour de nombreuses lignées de cellules cancéreuses, les concentrations d’ascorbate ont entraîné une diminution de 50 % de la survie cellulaire. Les valeurs de concentration demi-maximale (IC50) étaient inférieures à 5 mM et toutes les cellules normales testées étaient insensibles à l'ascorbate 20 mM [13].
Dosage intraveineux de vitamine C
Dans une étude portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, ils ont évalué la formacocinétique de la vitamine C et ont constaté que 5 grammes de vitamine dans du dextrose à 5 % (avec un volume total de 510 ml) dépensés en 30 minutes atteignaient une concentration maximale moyenne de 1,9 mmol. /L [16]. Le Dextrose à 5% est une solution hypotonique qui a probablement mobilisé la vitamine dans les cellules ou le compartiment intracellulaire, diminuant la [Vitamine C] dans le compartiment extracellulaire et la mesure de la [Vitamine C] a été réalisée dans le sang ( compartiment extracellulaire). Une dose de 60,3 mg/kg ou 2,48 g/m2 de vitamine C intraveineuse génère une concentration maximale moyenne de 1,9 mmol/L, ce qui est suffisant pour réduire de 50 % la survie cellulaire (IC50) de la plupart des cancers comme on le voit dans le tableau précédent. . La demi-vie est de 99,6 minutes et l'aire sous la courbe est d'environ 4 heures. Le volume de distribution était de 0,19 L/Kg et la clairance de 6,84 L/h [16].
Un traitement par de fortes doses de vitamine C (> 15 g/jour) par voie intraveineuse peut être considéré comme un traitement palliatif chez les patients atteints d'un cancer avancé. Cependant, ses effets peuvent être influencés par de nombreux facteurs, tels que l'état général initial du patient, les comorbidités, la pathogenèse des symptômes rapportés (par exemple la douleur) et le stade de la maladie, qui peuvent déterminer l'apparition d'effets secondaires graves. (insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, anémie). Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les propriétés de la vitamine C décrites ci-dessus et son efficacité doit être déterminée dans des études contrôlées de haute qualité avec des comparateurs appropriés [5].
Les études examinées dans [12] montrent que l'apport de vitamine C provenant de sources naturelles peut prévenir le développement du cancer du poumon et du sein, et que la vitamine C agit en synergie avec la gemcitabine et l'erlotinib dans le cancer du pancréas. Des tests in vitro révèlent que la vitamine C agit en synergie avec les inhibiteurs de l'ADN-méthyl transférase [12].
Mécanismes d'action de la vitamine C pour produire la mort cellulaire des cellules tumorales
Des études récentes montrent de manière concluante comment la vitamine C (ascorbate) produit la mort cellulaire, spécifiquement dans les cellules cancéreuses. L'image suivante montre les mécanismes d'action décrits pour des doses intraveineuses de VitC en association avec des agents anticancéreux dans des études précliniques [17] .
L'interrelation des différents mécanismes de mort cellulaire et des traitements avec des doses élevées/faibles d'ascorbate ou de vitamine C :
- Apoptose
Le niveau cellulaire réduit de Bcl2 a induit l’accumulation de Beclin 1 qui intervient dans la formation des autophagosomes. Par conséquent, l’autophagie induite par l’ascorbate dans les cellules cancéreuses peut entraîner la mort cellulaire sans apoptose.
- Nécroptose
L'indépendance des caspases dans la mort cellulaire induite par des doses élevées d'ascorbate suggère l'implication possible de la nécroptose et de l'autophagie. L'effet inhibiteur de l'inhibiteur de la nécroptose, la nécrostatine-1, et l'augmentation du marqueur de la nécroptose, RIPK1, à une concentration modérée d'ascorbate suggèrent le rôle possible de la nécroptose dans la mort cellulaire induite par l'ascorbate à une concentration modérément élevée.
- Autophagie
L'ascorbate a également favorisé l'autocannibalisme indépendant de la caspase de manière dose-dépendante. La formation d'autophagosomes a été renforcée par l'augmentation du rapport LC3II/LC3I due au traitement à l'ascorbate. De plus, la mort cellulaire dépendante de l’acide ascorbique a été supprimée par l’inactivation de Beclin1, un inducteur clé de la formation d’autophagosomes. L'inhibition pharmacologique de l'autophagie par la wortmannine et la bafilomycine A1 a entraîné une inhibition de la mort cellulaire due à un traitement modéré à l'ascorbate ; cependant, son rôle protecteur était perdu à des concentrations d'ascorbate plus élevées. Tous ces résultats impliquent la présence d'une réponse autophagique lors du traitement par l'ascorbate. RIPK, protéine kinase interagissant avec les récepteurs.
- Ferroptose
La nature oxydative de la cytotoxicité induite par l'ascorbate pharmacologique et les caractéristiques similaires de la mort cellulaire induite par les ROS, la ferroptose, ont soulevé la possibilité d'un lien étroit entre ces deux processus ; Cependant, des résultats récents ont montré que les inhibiteurs de la ferroptose (ferrostatine-1 et lipoxstatine-1) étaient incapables d'augmenter la viabilité des lignées cellulaires cancéreuses traitées avec de fortes doses d'ascorbate. De plus, il a été constaté que, à des concentrations faibles à modérées, l’ascorbate se comportait comme un inhibiteur de la ferroptose induite par RSL3 et l’érastine.
- Mécanismes de génération de pro-oxydants ou ROS
- Mécanismes épigénétiques ou régulateur génétique
Récemment, des informations ont émergé sur la participation de la vitamine C dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes, en tant que cofacteur dans la méthylation de la cytosine dans l'ADN et dans la méthylation ou la désacétylation de la lysine et de l'arginine dans les histones. Ces actions pourraient être importantes dans les premiers stades du développement du scorbut ou du cancer, ou pourraient modifier la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Le rôle épigénétique de la vitamine C dans la santé et la maladie. La biodisponibilité de l'ascorbate influence la santé et la maladie en régulant la déméthylation de l'ADN et des histones ainsi que le transcriptome. [quinze].
- Mécanisme d'immunomodulation
- Autres types de mécanismes de mort cellulaire
L'ascorbate devrait bientôt être introduit dans l'approche thérapeutique à large spectre du cancer. Une connaissance plus approfondie des voies moléculaires des différents mécanismes de mort cellulaire et de ceux à l’origine de la résistance des tumeurs à la mort cellulaire pourrait nous fournir une approche pour développer des thérapies moléculaires ciblées. Sur la base des observations ci-dessus, au moins deux des caractéristiques clés des cellules cancéreuses peuvent être ciblées par l’ascorbate individuellement ou plutôt dans le cadre d’une approche thérapeutique combinée. Ces deux cibles sont la résistance intrinsèque ou acquise à l’apoptose et le métabolisme dérégulé des cellules cancéreuses. Ces connaissances permettront à nous, médecins, d’inclure la vitamine C dans le cadre du traitement anticancéreux [10].
Recommandation du Docteur Saliarmo : voie d'administration, dose et fréquence
L’idéal est de le diluer dans une solution saline car il hydrate et permet à la vitamine C d’atteindre plus facilement là où elle doit aller (à l’intérieur des cellules). Pour des raisons d'efficacité et de coût, la dose quotidienne maximale que je recommande de vitamine C intraveineuse (IV) en cas de cancer est de 50 millilitres (mL) ou 5 grammes (dilués dans le SSN) par jour. Sur le plan pharmacologique, aucune toxicité n'a été constatée à des doses de 2 grammes à 5 grammes par jour. Il est bénéfique d’ajouter 5 ml de procaïne au même sérum pour gérer la douleur.
Les références
[10] Vitamine C et mort cellulaire. Antioxydants et signalisation Redox. Avril 2021. 831844. http://doi.org/10.1089/ars.2019.7897
[11] Bedhiafi, T., Inchakalody, VP, Fernandes, Q., Mestiri, S., Billa, N., Uddin, S., ... & Dermime, S. (2022). Le rôle potentiel de la vitamine C dans le renforcement de l’immunothérapie anticancéreuse. Biomédecine & Pharmacothérapie , 146 , 112553.
[12] Villagran, M., Ferreira, J., Martorell, M. et Mardones, L. (2021). Le rôle de la vitamine C dans la prévention et le traitement du cancer : une revue de la littérature. Antioxydants , 10 (12), 1894.
[13] Chen, Q., Espey, MG, Krishna, MC, Mitchell, JB, Corpe, CP, Buettner, GR, ... et Levine, M. (2005). L'acide ascorbique à des concentrations pharmacologiques tue sélectivement les cellules cancéreuses : l'acide ascorbique est un promédicament pour l'administration de peroxyde d'hydrogène aux tissus. Proc Natl Acad Sci USA , 102 , 13604-13609.
[14] Lykkesfeldt, J. et Tveden-Nyborg, P. (2019). La pharmacocinétique de la vitamine C. Nutrients , 11 (10), 2412.
[15] Camarena, V. et Wang, G. (2016). Le rôle épigénétique de la vitamine C dans la santé et la maladie. Sciences de la vie cellulaire et moléculaire , 73 , 1645-1658.
[16] Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, Mikines KJ. Élimination de l'acide ascorbique après perfusion à haute dose chez les patients atteints d'un cancer de la prostate : une évaluation pharmacocinétique. Basic Clin Pharmacol Toxicol. avril 2015;116(4):343-8. est ce que je: 10.1111/bcpt.12323. Publication en ligne du 7 octobre 2014. PMID : 25220574.
[17] Böttger, F., Vallés-Martí, A., Cahn, L. et Jimenez, CR (2021). Vitamine C intraveineuse à haute dose, un agent multi-ciblage prometteur dans le traitement du cancer. Journal de recherche expérimentale et clinique sur le cancer , 40 (1), 1-44.