Antecedentes
Desde la propuesta en 1976 por Linus Pauling (Premio Nobel) e Irwin Stone (Instituto Nacional de Cáncer), y Ewan cámeron (NIH), los esquemas de manejo "complementario" para el cáncer con Vitamina C o Ascorbato de sodio vienen en aumento [2]. En el cáncer, la vitamina C se asocia con la prevención, la progresión y el tratamiento, ya sea por sus propiedades generales o por su papel como pro-oxidante a altas concentraciones [12].
Seguridad
En la literatura se cuenta con ensayos clínicos de uso de Vitamina C como terapia única y en otros estudios científicos combinando quimioterapia con Vitamina C para el manejo del cáncer con resultados favorables [3].
Eficacia
En versiones sistemáticas (clinicas y lab), se han ido dilucidando mitos y controversias que demuestran la eficacia y seguridad en el uso de megadosis de Ascorbato de Sodio en cáncer [4-5].
Justificacion
El nivel sérico promedio de Vitamina C está significativamente más bajo en pacientes con cáncer en comparación con personas saludables. Nutriente deficiente debe reponerse [5-6].
Ruta de Administración
Esta demostrado que la Vitamina C administrada por vía oral no logra los mismos niveles en sangre y en tejido que la administrada por vía intravenosa [5 y 7].
Mecanismo de acción
La vitamina C mata selectivamente a las células cancerígenas sin dañar las células normales. Ensayos in vitro demuestran que el Ascorbato de Sodio actúa como una prodroga en la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) en los tejidos en el cual ejerce un efecto cititóxico selectivamente en las células tumorales [8].
Medición
La figura ilustra la distribución altamente diferencial de VitaminaC (vitC) en el cuerpo humano normal. Varios órganos tienen mecanismos dependientes de la concentración para la retención de vitC, manteniendo altos niveles durante momentos de suministro inadecuado a expensas de otros órganos. Particularmente protegido está el cerebro. Además, los mecanismos de absorción y reabsorción dependientes de la concentración contribuyen al control homeostático de la vitC en el cuerpo [14].
Muchos estudios han demostrado que los pacientes con cáncer cursan con un alto nivel de estres oxidativo [9]. Para muchas de las líneas celulares de cáncer, las concentraciones de ascorbato causaron una disminución del 50 % en la supervivencia celular. Los valores de la mitad de la concentración máxima (IC50) fueron inferiores a 5 mM, y todas las células normales analizadas fueron insensibles al ascorbato 20 mM [13].
Dosis de Vitamina C intravenosa
En un estudio de pacientes con cancer de próstata evaluaron la formacocinetica de la Vitamina C encontrando que 5 gramos de Vitamina en Dextrosa 5% (con un volumen total de 510 mL) pasado en 30 minutos alcanza un pico medio de concentración de 1,9 mmol/L [16]. La Dextrosa al 5% es una solución hipotónica que probablemente movilizo la vitamina al interior de las células o compartimiento intracelular, disminuyendo la [VitaminaC] en el compartimiento extracelular y la medición de la [VitaminaC] fue realizada en la sangre (compartimiento extracelular). Una dosis de 60,3 mg/kg o 2,48 g/m2 de Vitamina C intravenosa genera una concentración máxima promedio de de 1,9 mmol/L, lo cual es suficiente para disminuir la supervivencia celular del 50% (IC50) de la mayoría de los cánceres como observamos en la tabla anterior. El tiempo de vida media es de 99,6 minutos y el área bajo la curva es de mas o menos de 4 horas. El volumen de distribución fue de 0,19 L/Kg y la depuración fue de 6,84 L/hr [16].
El tratamiento con dosis altas de vitamina C (>15g/dia) por vía intravenosa puede considerarse un tratamiento paliativo en pacientes con cáncer avanzado. Sin embargo, sus efectos pueden verse influidos por muchos factores, como el estado general inicial del paciente, las comorbilidades, la patogenia de los síntomas informados (p. , dolor), y el estadio de la enfermedad que puede determinar la aparición de efectos secundarios graves (insuficiencia renal aguda, hipercalemia, anemia). Se requieren más estudios para comprender mejor las propiedades de la vitamina C descritas anteriormente y su eficacia debe determinarse en estudios controlados de alta calidad con comparadores apropiados [5].
Los estudios revisados en [12], muestran que la ingesta de vitamina C de fuentes naturales puede prevenir el desarrollo de cáncer pulmonar y de mama, y que la vitamina C actúa sinérgicamente con gemcitabina y erlotinib en el cáncer de páncreas. Los ensayos in vitro revelan que la vitamina C actúa en sinergia con los inhibidores de la ADN-metil transferasa [12].
Mecanismos de acción de la Vitamina C para producir muerte celular de células tumorales
Recientes estudios contundentemente muestran como la vitamina C (ascorbato) produce muerte celular específicamente en células cancerígenas. En la siguiente imagen se muestran los mecanismos de acción descritos para dosis intravenosas de VitC en combinación con agentes anticancerígenos en estudios preclínicos [17] .
La interrelación de diferentes mecanismos de muerte celular y tratamientos con dosis altas / bajas de ascorbato o Vitamina C:
- Apoptosis
El nivel celular reducido de Bcl2 indujo la acumulación de Beclin 1 que media la formación de autofagosomas. Por lo tanto, la autofagia inducida por ascorbato en las células cancerosas puede provocar una muerte celular sin apoptosis.
- Necroptosis
La independencia de la caspasa de la muerte celular inducida por dosis altas de ascorbato propuso la posible implicación de la necroptosis y la autofagia. El efecto inhibitorio del inhibidor de necroptosis, necrostatina-1, y el aumento del marcador de necroptosis, RIPK1, a una concentración moderada de ascorbato sugirieron el posible papel de la necroptosis en la muerte celular inducida por ascorbato a una concentración moderadamente alta.
- Autofagia
El ascorbato también promovió el autocanibalismo independiente de la caspasa de una manera dependiente de la dosis. La formación de autofagosoma se vio reforzada por el aumento de la proporción de LC3II/LC3I debido al tratamiento con ascorbato. Además, la muerte celular dependiente del ácido ascórbico fue suprimida por la caída de Beclin1, un inductor clave de la formación de autofagosomas. La inhibición farmacológica de la autofagia por wortmannin y bafilomicina A1 resultó en la inhibición de la muerte celular debido al tratamiento moderado con ascorbato; sin embargo, su papel protector se perdió a concentraciones más altas de ascorbato. Todos estos resultados suponen la presencia de respuesta autofágica durante el tratamiento con ascorbato. RIPK, proteína quinasa que interactúa con el receptor.
- Ferroptosis
La naturaleza oxidativa de la citotoxicidad inducida por el ascorbato farmacológico y las características similares de la muerte celular impulsada por ROS, la ferroptosis, plantearon la posibilidad de una estrecha conexión entre estos dos procesos; sin embargo, resultados recientes mostraron que los inhibidores de la ferroptosis (ferrostatin-1 y liproxstatin-1) no pudieron elevar la viabilidad de las líneas celulares de cáncer tratadas con altas dosis de ascorbato. Además, se descubrió que, en concentraciones bajas a moderadas, el ascorbato se comportaba como un inhibidor de la ferroptosis inducida por RSL3 y erastina.
- Mecanismos pro-oxidantes o de generación de ROS
- Mecanismos epigeneticos o regulador genetico
Últimamente han surgido antecedentes sobre la participación de la vitamina C en la regulación epigenética de la expresión génica, como cofactor en la metilación de la citosina en el ADN, y la metilación o desacetilación de la lisina y la arginina en las histonas. Estas acciones podrían ser importantes en las primeras etapas del desarrollo del escorbuto o el cáncer, o podrían alterar la patogenia de enfermedades neurodegenerativas. El papel epigenético de la vitamina C en la salud y la enfermedad. La biodisponibilidad del ascorbato influye en la salud y las enfermedades al regular la desmetilación del ADN y las histonas, además del transcriptoma. [15].
- Mecanismo de inmuno-modulacion
- Otro tipo de mecanismos de muerte celular
Prontamente el ascorbato debe ser introducido como parte del enfoque terapéutico de amplio espectro del cáncer. El conocimiento más profundo de las vías moleculares de los diferentes mecanismos de muerte celular y de los que están detrás de la resistencia de los tumores a la muerte celular puede brindarnos un enfoque para desarrollar terapias moleculares dirigidas. Sobre la base de las observaciones anteriores, al menos dos de las características clave de las células cancerosas pueden ser dirigidas por ascorbato individualmente o más bien en un enfoque terapéutico combinado. Estos dos objetivos son la resistencia intrínseca o adquirida a la apoptosis y el metabolismo desregulado de las células cancerosas. Dicho conocimiento nos va a permitir a nosotros los médicos incluir la vitamina C como parte de la terapéutica anticancer [10].
Recomendación del Doctor Saliarmo: vía de administracion, dosis y frecuencia
Lo ideal es diluirla en la solución salina ya que hidrata y facilita que la vitamina C llegue a donde tiene que llegar (al interior de las células). Por razones de efectividad y costo la dosis máxima diaria que recomiendo de Vitamina C intravenosa (IV) en casos de Cáncer es de 50 mililitros (mL) o 5 gramos (diluida en la SSN) día. Farmacológicamente no se ha encontrando toxicidad en dosis de 2 gramos a 5 gramos día. Es benéfico adicionar en el mismo suero de 5 mL de procaína para manejo del dolor.
Referencias
[10] Vitamin C and Cell Death. Antioxidants & Redox Signaling.Apr 2021.831844. http://doi.org/10.1089/ars.2019.7897
[11] Bedhiafi, T., Inchakalody, V. P., Fernandes, Q., Mestiri, S., Billa, N., Uddin, S., ... & Dermime, S. (2022). The potential role of vitamin C in empowering cancer immunotherapy. Biomedicine & Pharmacotherapy, 146, 112553.
[12] Villagran, M., Ferreira, J., Martorell, M., & Mardones, L. (2021). The role of vitamin C in cancer prevention and therapy: a literature review. Antioxidants, 10(12), 1894.
[13] Chen, Q., Espey, M. G., Krishna, M. C., Mitchell, J. B., Corpe, C. P., Buettner, G. R., ... & Levine, M. (2005). Ascorbic acid at pharmacologic concentrations selectively kills cancer cells: ascorbic acid as a pro-drug for hydrogen peroxide delivery to tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 102, 13604-13609.
[14] Lykkesfeldt, J., & Tveden-Nyborg, P. (2019). The pharmacokinetics of vitamin C. Nutrients, 11(10), 2412.
[15] Camarena, V., & Wang, G. (2016). The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cellular and Molecular Life Sciences, 73, 1645-1658.
[16] Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, Mikines KJ. Elimination of ascorbic acid after high-dose infusion in prostate cancer patients: a pharmacokinetic evaluation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 Apr;116(4):343-8. doi: 10.1111/bcpt.12323. Epub 2014 Oct 7. PMID: 25220574.
[17] Böttger, F., Vallés-Martí, A., Cahn, L., & Jimenez, C. R. (2021). High-dose intravenous vitamin C, a promising multi-targeting agent in the treatment of cancer. Journal of experimental & clinical cancer research, 40(1), 1-44.